Меню

Боли в животе при порфирии

Острая перемежающаяся порфирия

Острая перемежающаяся порфирия

Факторы, провоцирующие острое течение заболевания острая перемежающаяся порфирия
Клиника острой перемежающейся порфирии
Диагностика острой перемежающейся порфирии
Определение порфобилиногена в моче
Лечение острых приступов заболевания острая перемежающаяся порфирия

При неправильной диагностике и, следовательно, лечении, острая перемежающаяся порфирия является смертельным заболеваниями (летальность, в среднем, составляет 70%).

Напротив, четкая своевременная диагностика и адекватная терапия, спасают практически всех больных острой перемежающейся порфирией, возвращая их к нормальной полноценной жизни.

Кроме того, особенность патологии острая перемежающаяся порфирия такова, что в результате полисиндромности ее клинических проявлений, больные могут поступать в стационары различных профилей, где многие врачи-специалисты оказываются привлеченными в процесс лечения.

Приведем фрагменты дебюта заболевания острая перемежающаяся порфирия у четверых пациентов, которые впоследствии стали наблюдаться в ГНЦ:

Острая перемежающаяся порфирия. Случай 1.
Больная Д-ва, 26 лет, с приступообразными болями в животе, тошнотой, рвотой, с необычной «красной» мочой была госпитализирована в хирургическое отделение с подозрением на острый аппендицит, где диагноз не подтвердился. Больная переведена в гинекологическое отделение с подозрением на внематочную беременность и опять диагноз был опровергнут. Поскольку боли нарастали, она снова поступает в хирургическое отделение, где ей делают операцию по поводу непроходимости кишечника и снова диагноз не подтверждается. Через месяц больная опять оказывается на хирургическом столе с диагнозом непроходимость кишечника. После повторной операции с применением барбитуратов в качестве вводного наркоза больная полностью обездвиживается и попадает в неврологическое отделение.

Острая перемежающаяся порфирия. Случай 2.
Больная П-ш, 31 года, поступила в психиатрическую клинику с продуктивной психической симптоматикой, анорексией, потерей веса на 30 кг за год. У больной моча была необычного розового цвета. Назначенный курс лечения не привел к улучшению состояния.

Острая перемежающаяся порфирия. Случай 3.
Больной Н-ый, 32 лет, наблюдался в неврологическом отделении по поводу периферических парезов, которые в процессе лечения прогрессировали до глубокого тетрапареза с развитием паралича дыхательной мускулатуры. У больного также цвет мочи был изменен до темно-красного.

Острая перемежающаяся порфирия. Случай 4.
Больная П-ская, 34 лет, с мучительными болями в пояснице и животе госпитализируется в психосоматическое отделение. После проведения “успокаивающей” терапии у больной развивается глубокий тетрапарез.

Вы можете спросить, что может объединять такие разные случаи из практики? Ответ прост — это клинические проявления одного и того же заболевания — острая перемежающаяся порфирия.

Самой распространенной среди них является острая перемежающаяся порфирия (ОПП). За период с 1992 года по настоящее время (март 2005) мы наблюдали 75 больных с острой перемежающейся порфирией, с вариегатной формой 5 человек, с наследственной копропорфирией — 12 пациентов. Что касается порфирии, связанной с дефицитом АЛК-дегидратазы, то с 60-х годов, когда профессор Л.И. Идельсон начал впервые в нашей стране заниматься этой патологией, ни один случай этого редчайшего заболевания не был зарегистрирован. Поэтому далее мы будем говорить только о первых трех типах острой перемежающейся порфирии.

Практически все пациенты с острой перемежающейся порфирией, за единичным исключением, гетерозиготны по дефектному гену, ответственного за синтез соответствующих ферментов. Большинство из них не имеет очевидных симптомов заболевания, поскольку активности фермента, сниженной до

50%, достаточно для поддержания нормальной скорости биосинтеза гема. Как показывает опыт, почти 85% носителей аномального гена проживают жизнь, не зная об этой болезни.

Факторы, провоцирующие острое течение заболевания острая перемежающаяся порфирия

Чаще всего заболевание выявляется в период обострения, которое может быть индуцировано многими факторами. Наиболее распространенными являются следующие:

— лекарственные препараты (включая пероральные контрацептивные
средства);
— контакт с ядохимикатами (к примеру, с/хозяйственные удобрения);
— нарушение гормонального профиля у женщин в предменструальный
период или при беременности;
— резкое изменение характера питания, голодание;
— инфекционные заболевания;
— стрессовые ситуации;
— прием алкоголя.

Самое первое описание острого приступа порфирии было связано с использованием сульфонала. На сегодняшний день наиболее распространенными медикаментозными препаратами — индукторами острого течения заболевания — являются анальгетики, сульфаниламидные и барбитуратные препараты.

Все больные и скрытые носители, а также клиницисты, сталкивающиеся с лечением заболевания острая перемежающаяся порфирия, обязательно должны иметь при себе список лекарственных препаратов, безопасных и небезопасных для применения при острой перемежающейся порфирии. Ежегодно эти списки обновляются и публикуются Шведским центром порфирии (Fax +46 8 672 2434). Вы можете ознакомиться со списками, рекомендованными Гемцентром: СПИСОК ЛЕКАРСТВ.

Поскольку другим очень распространенным фактором, провоцирующим заболевание, является гормональный, то этот факт объясняет более частое проявление острой перемежающейся порфирии у женщин в сравнении с мужчинами.

Острая перемежающаяся порфирия. Клиника

Суммируя опыт собственных наблюдений а также других исследователей, занимающихся острыми порфириями, представляем наиболее характерные клинические симптомы этого заболевания:

I. Абдоминальный
— боли в животе, как правило в эпигастральной или правой подвздошной
областях, реже не имеют четкой локализации; чаще всего носят
приступообразный характер, иногда бывают постоянными,
продолжающимися несколько часов или дней;
— тошнота, рвота;
— запор, реже понос.
II. Сердечно-сосудистый
— стойкая синусовая тахикардия (до 160 ударов в минуту);
— гипертония.
III. Неврологический
— мышечная атония (затрагивает чаще мышцы конечностей и пояса);
— боли в конечностях, голове, шее и грудной клетке;
— потеря чувствительности (наиболее выражена в плечевой
и бедренной областях);
— поражение черепно-мозговых нервов (в виде дисфагии, диплопии,
афонии, пареза лицевого и глазодвигательного нервов);
— нарушение тазовых функций;
— двигательные расстройства в виде вялых парезов и параличей;
— паралич дыхания.
IV. Расстройства психики
— бессонница;
— сильное беспокойство;
— депрессивные и истерические компоненты;
— спутанность сознания и дезориентация;
— зрительные и слуховые галлюцинации;
— тонико-клонические судороги;
— мании;
— коматозное состояние;
— эпилептические припадки.
V. Кожный (только для больных с наследственной копропорфирией и вариегатной порфирией)
— повышенная фоточувствительность;
— изменение пигментации.

Исходя из перечисленных симптомов, можно сделать следующий вывод. Острая перемежающаяся порфирия может подозреваться у любого больного, поступающего в клинику с неожиданной абдоминальной болью, периферической нейропатией или с нарушением психики. Причем в каждом индивидуальном случае может наблюдаться либо целый набор перечисленных симптомов, либо только отдельные из них.

Зачастую больные с острыми приступами порфирии проходят многоэтапные мытарства по различным отделениям клиник, включая хирургические, урологические, гинекологические, неврологические и психосоматические.

При отсутствии правильного диагноза история болезни не редко может иметь следующий печальный конец: тошнота и рвота, нестерпимые сильные боли в животе, отсутствие стула и перистальтики ошибочно наводят на мысль об острой хирургической патологии.

Выполняемые в этих случаях хирургические вмешательства с применением барбитуратов в качестве вводного наркоза приводят к усугублению течения заболевания: развивается тетраплегия с параличом дыхательной, артикуляционной и фонирующей мускулатуры. Как следствие, больных подключают к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Часто ИВЛ осложняется пневмонией, тяжелой дыхательной недостаточностью, от которой наступает смерть больного. При этом диагноз теряется среди наименований, обозначающих острую полинейропатию с тетраплегией и выключением дыхательной мускулатуры (синдром Гийана-Барре, вирусный полирадикулоневрит, отравление суррогатами алкоголя и т.д.).

Однако при правильно установленном диагнозе острая перемежающаяся порфирия и верно выбранной тактике лечения у больных появляются шансы на выздоровление.

Острая перемежающаяся порфирия. Диагностика.
Предположительный диагноз острой перемежающейся порфирии у такого рода больных может быть поставлен на основании появления окрашенной мочи во время приступа — от слегка розового до красно-бурого цвета, что становится еще более заметным при стоянии мочи на свету.

Розовый цвет мочи обусловлен повышенным содержанием в ней порфиринов, а красно-бурый — присутствием порфобилина, продукта деградации порфобилиногена.

Однако заметное изменение цвета мочи не является обязательным признаком острой порфирии. Для постановки этого диагноза рекомендуется провести следующие лабораторные исследования:

1. Качественный тест мочи с реактивом Эрлиха на избыток порфобилиногена.
(Порфобилиноген реагирует с реактивом Эрлиха, образуя в кислом растворе
окрашенный продукт розово-красного цвета).

2. Определение общих порфиринов и их предшественников —
порфобилиногена (ПБГ) и δ-аминолевулиновой кислоты (АЛК) в моче.
В норме содержание общих порфиринов в моче не превышает 0.15 мг/л;
ПБГ — 2 мг/л; АЛК — 4.5 мг/л.
3. Определение общих порфиринов в кале. У здоровых людей содержание
общих порфиринов в кале Рубрика: Клинические проявления Автор: Norma 28.03.2018 Оставить комментарий

источник

Порфирия ( Порфириновая болезнь )

Порфирии ‒ большая группа наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением биосинтеза гема и накоплением его токсичных метаболитов. Клинические проявления крайне разнообразны – от светочувствительности и кожных высыпаний до болей в животе, полного паралича и острых психозов. Диагностика осуществляется с помощью молекулярно-генетических тестов, специальных лабораторных методов определения порфиринов и их предшественников в моче и кале, оценки активности ферментов в крови. Лечение заключается в мероприятиях, направленных на снижение образования токсических метаболитов, их выведение из крови, проведении симптоматической терапии и хирургических вмешательств.

МКБ-10

Общие сведения

Порфирии (от греч. «porphyreis» — пурпурный) – ряд заболеваний обмена веществ, при которых нарушается образование гема, в результате чего в организме накапливаются порфирины или их токсичные предшественники. Патологии данной группы встречаются относительно редко ‒ от 7 до 12 случаев на 100 000 человек. Отдельные нозологии имеют свою эндемичность. Так, распространенность поздней кожной порфирии в странах Южной Африки составляет 1:800, острой перемежающейся порфирии в Швеции ‒ 1:1000, вариегатной порфирии в Южной Африке ‒ 1:3000. У большинства порфирий нет гендерных различий, кроме поздней кожной формы (чаще страдают мужчины) и острой интермиттирующей (чаще болеют женщины).

Причины порфирий

В подавляющем большинстве случаев причиной порфирий выступают генетические мутации, обусловливающие неполноценность активности того или иного фермента, участвующего в биосинтезе гема. Исключением является поздняя кожная порфирия (спорадическая форма), которая развивается вследствие заболеваний печени (алкогольный гепатит, вирусный гепатит С) или длительной интоксикации тяжелыми металлами. Наследование порфирий происходит по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синтезирование гема протекает в 8 последовательных этапов, за каждый отвечает свой фермент, кодируемый определенным геном. Для каждой формы порфирии существует специфичный ферментативный дефект.

Гем представляет собой комплексное соединение порфиринов с двухвалентным железом. Наибольшее количество гема образуется в печени и костном мозге. В печени гем входит в состав белков, участвующих в клеточном дыхании, расщеплении токсичных свободных радикалов и обезвреживании различных ксенобиотиков. В костном мозге гем используется для образования гемоглобина. Результатом сниженной активности ферментов является торможение синтеза гема на определенном уровне, что ведет к накоплению его токсичных промежуточных метаболитов.

Помимо генетической мутации, для развития острых порфирий необходимо воздействие провоцирующих факторов, стимулирующих выработку порфиринов. Такими факторами являются голодание, длительная инсоляция, стрессы, алкоголь, инфекции, интоксикация тяжелыми металлами (ртуть, свинец), лекарственные средства, подвергающиеся метаболизму системой цитохрома P-450 (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, антиконвульсанты, оральные контрацептивы, седативные средства). Особую роль играют колебания женских половых гормонов во время менструаций или беременности. У женщин месячные являются наиболее частым провоцирующим фактором, а беременность ассоциируется с тяжелым течением заболевания.

Патогенез

В результате неполноценности ферментов, участвующих в образовании гема, и действия провоцирующих факторов происходит увеличение концентрации его токсичных продуктов обмена. Для хронических порфирий характерно накопление протопорфирина, копропорфирина и упопорфирина. При острых формах возрастает количество порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК).

Порфирины накапливаются в коже и под действием ультрафиолетового излучения (солнечного света) запускают процесс перекисного окисления липидов, вызывая деструкцию и гибель клеток кожи. Копропорфирин и протопорфирин усиливают пигментацию кожи и ускоряют рост волос (гипертрихоз). Плохо растворимый в воде протопорфирин откладывается в клетках печени, закупоривает портальные тракты и желчные протоки. Отложение уропорфирина в эритроцитах приводит к их ускоренному разрушению в селезенке (гемолиз). Предшественники порфиринов (ДАЛК и порфобилиноген), накапливаясь в нервной ткани, вызывают демиелинизацию и аксональную дегенерацию нервных волокон.

Классификация

В основу разных классификаций порфирий положены различные критерии: клиническая симптоматика, локализация нарушения метаболизма порфиринов или тканевая тропность. Наиболее целесообразно выделять следующие виды порфирий:

  • Эритропоэтические. К ним относятся врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП, болезнь Гюнтера), эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП). Основной клинический признак – поражение участков кожи, которые подвергаются воздействию прямых солнечных лучей (фотосенсибилизация). Данные патологии являются наиболее тяжелыми и имеют самый высокий процент летальности.
  • Острые печеночные. Сюда включены острая перемежающаяся порфирия (ОПП), вариегатная порфирия (ВП), наследственная копропорфирия (НКП). Острые порфирии характеризуются приступообразным течением. Преимущественно страдает нервная система. При ВП и НКП также встречаются признаки фотосенсибилизации.
  • Хронические печеночные. К ним относят позднюю кожную порфирию (ПКП), которая имеет наследственную и приобретенную формы. Это наиболее благоприятный вид порфирии.

Симптомы порфирий

Спектр клинических проявлений очень широк. Порфирии могут протекать в виде острых атак или хронически. Различия наблюдаются также в возрасте дебюта заболевания. Так, эритропоэтические порфирии манифестируют уже в дошкольном детстве (3-5 лет), острые порфирии — после полового созревания (14-16 лет), а спорадическая (приобретенная) форма ПКП — после 40 лет.

При острых порфириях развиваются сильные боли в животе, задержка стула, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, изменение цвета мочи (от розового до красно-бурого). Тяжесть состояния пациента в основном обусловлена неврологическими симптомами – болью по всему телу, снижением чувствительности, прогрессирующей мышечной слабостью, иногда достигающей полного паралича, судорожными припадками, различными психическими расстройствами (тревожность, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации).

При поздней кожной форме возникает гиперпигментация участков кожи, подвергающихся постоянному воздействию солнечного света (лицо, шея, ушные раковины, верхняя часть груди, кисти рук). Кожа приобретает землистый или бронзовый оттенок. Также характерны гипертрихоз лобно-височной области лица, фотосенсибилизация, проявляющаяся повышенной ранимостью кожи и образованием пузырей с жидкостным содержимым. После вскрытия пузырей формируются эрозии. На местах разрешения эрозий образуются атрофические рубцы.

При эритропоэтических порфириях наблюдаются более выраженные признаки светочувствительности, чем при ПКП (ранимость, пузыри, эрозии). При длительном нахождении на свету появляется покраснение и сильное жжение кожи. Обширные эрозии оставляют после себя грубые рубцы на лице, что приводит к обезображиванию внешнего вида больного. В результате множественных рубцов на коже кистей рук развиваются контрактуры суставов, что значительно затрудняет их движения. Моча становится красной или розовой, а зубы окрашиваются в красно-коричневый цвет (эритродонтия). Из-за увеличенной селезенки могут появиться тяжесть или ноющие боли в левом подреберье. Специфический признак ЭПП – утолщение, огрубение и уплотнение кожи вокруг рта и глаз, на крыльях и спинке носа, на тыльных поверхностях кистей.

Осложнения

Нарушения порфиринового обмена ухудшают течение сердечно-сосудистых заболеваний, неблагоприятно влияют на углеводный метаболизм и повышают риск развития сахарного диабета 2 типа. Острые формы порфирий вследствие выраженной полинейропатии осложняются параличом дыхательной мускулатуры, аспирационной пневмонией, отеком головного мозга, тромбоэмболиями, рабдомиолизом. Постоянные эрозии кожных покровов могут привести к бактериальным инфекциям. При ЭПП из-за отложения нерастворимого в воде протопорфирина может развиться цирроз печени и печеночная недостаточность.

Диагностика

При подозрении на порфирию пациента направляют к врачу-гематологу. При постановке диагноза учитывается наличие заболевания у близких родственников, возраст больного, обстоятельства возникновения симптомов (инсоляция, прием лекарств или алкоголя, голодание, инфекции, менструации, беременность). Лабораторная диагностика порфирий следующая:

  • Клинико-биохимические анализы. При болезни Гюнтера в общем и биохимическом анализах крови выявляются признаки гемолиза (пойкилоцитоз, анизоцитоз, сфероцитоз, ретикулоцитоз, повышение непрямого билирубина и сывороточного железа), увеличение печеночных трансаминаз. У больных с острыми порфириями отмечается снижение уровня глюкозы и натрия, при ПКП — увеличение сывороточного железа и ферритина. Также у 80% с ПКП выявляются положительные маркеры вируса гепатита С.
  • Специфические исследования. Для диагностики острых порфирий широко используется скрининговая проба Эрлиха (при смешивании специального реактива с мочой она окрашивается в красный цвет). Для ОПП характерно повышение ДАЛК и порфобилиногена в моче, для ВП — протопорфирина в кале, для НКП – копропорфирина в кале и моче. При ПКП в моче увеличено содержание уропорфирина, в кале – копропорфирина. При ЭПП наблюдается высокая концентрация протопорфирина в эритроцитах и кале, при ВЭП — уропорфирина в моче, кале и эритроцитах. При люминесцентной микроскопии плазма дает красное флуоресцирование при ПКП и эритропоэтических порфириях.

Также для подтверждения диагноза проводится определение уровня ферментов цикла биосинтеза гема в эритроцитах, лимфоцитах или плазме — порфобилиногендезаминазы (ОПП), копропорфириноген-оксидазы (НКП), протопорфириноген-оксидазы (ВП), уропорфириногенсинтетазы (ВЭП), уропорфириногендекарбоксилазы (ПКП), феррохелатазы (ЭПП). Заключительным этапом диагностики является молекулярно-генетическое тестирование для выявления мутаций генов, кодирующих перечисленные выше ферменты. Данные исследования особенно эффективны для распознавания асимптомных форм порфирий.

Эритропоэтические порфирии дифференцируют с дерматологическими заболеваниями (буллезным пемфигоидом, вульгарной пузырчаткой), с гематологическими патологиями, протекающими со спленомегалией (лейкозами, лимфомами, аутоиммунными гемолитическими анемиями) с болезнями почек. ПКП дифференцируют с заболеваниями печени, гемохроматозом, надпочечниковой недостаточностью. Острые порфирии следует дифференцировать с хирургическими заболеваниями, сопровождающимися сильной болью в животе, неврологическими и психиатрическими патологиями.

Лечение порфирий

Пациентов с острыми и эритропоэтическими порфириями необходимо госпитализировать отделение гематологии. Лечение ПКП возможно как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. На сегодняшний день не существует эффективных методов, полностью ликвидирующих нарушения обмена порфиринов. Основной упор делается на патогенетическую и симптоматическую терапию, а также на устранение провоцирующих факторов. Способы лечения зависят от вида порфирий:

  • Острые. Для подавления образования порфобилиногена и ДАЛК применяют гем-аргинат, производные АТФ (аденил, рибоксин) и большие дозы глюкозы с дальнейшим переходом на высокоуглеводную диету. Для купирования вегетативной симптоматики используют октреотид, для ускорения восстановления миелина в нервных волокнах — витамины группы В. При менструалозависимых атаках эффективна овариосупрессивная терапия. С этой целью назначают агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.
  • Эритропоэтические. Данные порфирии очень плохо поддаются терапии. Основное лечение – это защита кожных покровов от солнечного света (окна со стеклом, не пропускающим ультрафиолет, закрытая одежда, фотозащитные кремы, прием бета-каротина). Необходимо обрабатывать эрозии антисептическими растворами для профилактики инфекционных осложнений. При выраженном гемолизе показана спленэктомия. В некоторых случаях болезни Гюнтера эффективной оказывается трансплантация костного мозга. При ЭПП дополнительно назначаются гепатопротекторы (урсодезоксихолевая кислота, адеметионин) и антицирротическая терапия.
  • ПКП. С целью удаления порфиринов и избытка железа проводят плазмаферез и флеботомию (кровопускания). При противопоказаниях к данным процедурам назначаются аминохинолиновые (хлорохин) и комплексообразующие (дефероксамин) препараты. Для уменьшения всасывания порфиринов в желудочно-кишечном тракте применяют энтеросорбенты (активированный уголь). Также используются солнцезащитные кремы. При наличии гепатита С необходима противовирусная терапия интерфероном-альфа и рибавирином.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев порфирии являются тяжелыми заболеваниями с неблагоприятным прогнозом. При эритропоэтических формах продолжительность жизни составляет около 30 лет, смерть наступает от интеркуррентных инфекций. ЭПП часто приводит к циррозу печени. При атаках острых порфирий летальный исход наблюдается в 15-20%, основная причина смерти – паралич дыхательных мышц. При ПКП прогноз благоприятный, тяжелых осложнений не происходит. Для предупреждения рецидивов рекомендуется избегать провоцирующих факторов – инфекций, голодания, стрессов, длительной инсоляции, употребления алкоголя и определенных лекарственных средств. Людям, у которых в семье есть больной порфирией, необходимо определять активность ферментов цикла синтеза гема и проводить ДНК-диагностику для выявления генетических мутаций.

источник

Острая перемежающаяся порфирия

Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) тяжелое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением синтеза порфиринов и накоплением их предшественников, оказывающих токсическое действие на различные органы и системы. Клинически проявляется сильной болью в животе, тошнотой, рвотой, тахикардией, гипертензией, полинейропатиями и психическими нарушениями. Диагноз ставится на основании определения повышенного содержания порфиринов и их предшественников в моче, снижения активности фермента порфобилиногендезаминазы в крови и ДНК-диагностики. Лечение заключается в подавлении образования порфиринов и симптоматической терапии.

МКБ-10

Общие сведения

Острая перемежающаяся порфирия (пироллопорфирия) – редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное дефицитом фермента, участвующего в синтезе порфиринов. Порфирия – термин греческого происхождения, «porphyreis» означает «багряный, пурпурный», именно такой цвет приобретает моча при ОПП. «Перемежающаяся» подразумевает приступообразное течение. ОПП относится к группе острых печеночных порфирий и является самой тяжелой из них. Впервые болезнь была описана в 1889 году. В России первое сообщение о больном перемежающейся порфирией сделали врачи А.Беюл и И.Гельман в 1928 году. Средняя распространенность по всему миру составляет от 5 до 10 на 100000 человек. Наиболее часто данная патология встречается среди лиц скандинавского и англосаксонского происхождения — в Швеции 1:1000, в Англии 1:30000. Женщины страдают в 4-5 раз чаще мужчин.

Причины ОПП

В основе заболевания лежит генетически обусловленная неполноценность фермента порфобилиногендезаминазы (гидроксиметилбилансинтазы), участвующей в образовании порфиринов. Мутация расположена в гене PBGD на хромосоме 11 (локус 11q24.1-24.2). Порфирины – это большая группа органических соединений, которые являются составной частью белков, связывающих и переносящих кислород (гемоглобин, миоглобин), а также каталаз, расщепляющих перекись водорода, и цитохромов, обеспечивающих нейтрализацию ксенобиотиков (лекарства, алкоголь, яды). Синтез порфиринов осуществляется в костном мозге, печени, нейронах, эритроцитах. Дефицит порфобилиногендезаминазы при данном заболевании наблюдается главным образом в печени, а также в клетках нервной системы и эритроцитах. В результате недостаточной активности фермента происходит торможение образования порфиринов на уровне их предшественников — дельта-аминолевуленовой кислоты (ДАЛК) и порфобилиногена (ПБГ), которые являются токсичными для многих органов и систем.

Однако наличие неполноценного фермента не всегда приводит к развитию порфирии. Важную роль играют провоцирующие факторы, которые ускоряют выработку предшественников порфиринов. Такие факторы называются провоцирующими печеночными порфириногенами. Ими являются алкоголь, вирусные и бактериальные инфекции, стресс, хирургические операции, гипогликемия, голодание, колебания гормонального фона у женщин (менструация, беременность), воздействие тяжелых металлов (свинец, ртуть, висмут). Особое место отводится лекарственным препаратам, которые чаще всего вызывают манифестацию и обострение заболевания. Наиболее выраженным порфириногенным действием обладают препараты, активно метаболизирующиеся системой цитохрома P-450 — барбитураты, эстрогены, анальгин, парацетамол, гризеофульвин, сульфаниламиды, фенитоин, хлорамфеникол, карбамазепин, метилдопа.

Патогенез

В результате неполноценности фермента под действием провоцирующих факторов накапливаются промежуточные продукты метаболизма порфиринов, оказывающие свои повреждающие действия. Они блокируют натрий-калиевую АТФ-азу, тем самым изменяют метаболизм АТФ и медиаторов в нервных клетках. В результате этого развиваются демиелинизация и аксональная дегенерация нервных волокон. Эти патологические изменения больше выражены в периферической нервной системе, чем в центральной. Дистрофия в вегетативных ганглиях приводит к нарушению сосудистого тонуса и регуляции деятельности внутренних органов. Поражение абдоминальных сплетений вызывает спазм сосудов брыжейки и нарушение моторики желудка и кишечника. Вследствие ослабления активности блуждающего нерва усиливается влияние симпатической нервной системы на сердце и сосуды. Повреждение нервной системы также обусловлено возникающим дефицитом порфиринов в нейронах.

Предшественники порфиринов стимулируют выработку в гипоталамусе антидиуретического гормона. Возникает уменьшение диуреза, задержка жидкости, снижение осмолярности плазмы крови. Данное явление носит название синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (синдром Пархона — гидропексический синдром). Точный механизм развития этого синдрома при порфирии до сих пор неизвестен.

Классификация

В зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений, степени их выраженности, а также обнаружения специфических биохимических изменений в лабораторных исследованиях (повышение уровня общих порфиринов, ПБГ и ДАЛК в моче, снижение активности порфобилиногендезаминазы в эритроцитах) различают следующие формы острой перемежающейся порфирии:

  • Скрытое носительство мутантного гена. Симптоматика и биохимические изменения отсутствуют. Выявляется лишь снижение уровня эритроцитарной порфобилиногендезаминазы.
  • Здоровое носительство дефектного гена. Наблюдаются минимальные биохимические изменения при отсутствии клинических проявлений.
  • Латентная форма. Выявляется стертая симптоматика без типичных острых приступов болезни и выраженные нарушения порфиринового обмена.
  • Манифестная форма. Отмечается яркая клиническая картина, протекающая в виде приступов. Приступы могут иметь постоянную выраженность или, наоборот, с каждым разом усиливаться. Может развиться острейшая форма (часто возникает при беременности) с грубыми неврологическими нарушениями и летальным исходом. Отмечаются выраженные биохимические отклонения порфиринового обмена.

Симптомы ОПП

Клинические проявления разнообразны. Чаще всего они возникают в молодом возрасте (около 20 лет). При латентной форме порфирии наблюдается следующая симптоматика – нарушение сна, склонность к артериальной гипертензии, учащенное сердцебиение, незначительные боли или неприятные ощущения в животе, снижение сухожильных рефлексов, мышечная слабость, психологические изменения личности.

При манифестной форме клиника развивается в виде острых атак. Продолжительность атаки составляет от 2 до 10 недель с рецидивами через 1-2 года. В начале приступа наиболее типичны проявления со стороны желудочно-кишечного тракта: интенсивные острые боли в животе, тошнота, рвота, вздутие, задержка стула. Боли имеют коликообразный характер, локализуются в разных отделах живота и бывают настолько сильными, что пациенты часто попадают в хирургический стационар с подозрением на острый аппендицит или перфорацию язвы желудка. Также повышается температура, увеличивается артериальное давление, вплоть до гипертонического криза, учащается сердцебиение. Характерным является розовая или красно-бурая окраска мочи.

Клиника поражения нервной системы присоединяется на 7-10 день приступа. Возникают разлитые боли по всему телу, снижается чувствительность на разных участках тела, выпадают сухожильные и кожные рефлексы. Появляются слабость и ограничение движения в конечностях (парез), более выраженные в проксимальных отделах – в плечах и бедрах. Иногда развивается полный паралич конечностей. В тяжелых случаях в патологический процесс вовлекаются черепно-мозговые нервы, что сопровождается двоением в глазах (диплопией), асимметрией лица, невнятной речью (дизартрией), нарушением глотания и поперхиванием (дисфагией).

Возможны судорожные припадки и психические нарушения – бессонница, эмоциональная лабильность, депрессивное состояние, неадекватное поведение, истерические припадки, зрительные и слуховые галлюцинации. Вследствие повышенной выработки антидиуретического гормона уменьшается мочеотделение, что приводит к водной интоксикации (гипоосмолярная гипергидратация), характеризующейся снижением аппетита, вялостью, адинамией, тремором, мышечными судорогами.

Осложнения

Наиболее тяжелые осложнения перемежающейся порфирии обусловлены полинейропатией. При параличе диафрагмы и межреберных мышц возникает острая дыхательная недостаточность, требующая проведения искусственной вентиляции легких. При слабости мышц глотки часть пищи может попасть в дыхательные пути и вызвать аспирационную пневмонию. В парализованных конечностях замедляется ток крови, что создает благоприятные условия для тромбообразования. Более редкие осложнения порфирии связаны с повышенным образованием антидиуретического гормона. Это отек головного мозга и рабдомиолиз (разрушение скелетных мышц). При рабдомиолизе из поврежденных мышечных клеток высвобождается миоглобин и калий, которые могут привести к острой почечной недостаточности и жизнеугрожающим нарушениям ритма сердца.

Диагностика

Пациентов с ОПП курирует врач-гематолог. Постановка диагноза перемежающейся порфирии представляет сложную задачу. Необходимо учитывать возраст пациента, время возникновения симптомов (например, лютеиновая фаза менструального цикла у женщин), наличие связи начала заболевания с провоцирующими факторами. Очень важно уточнять, какие лекарственные препараты принимал больной до развития приступа. Основная роль в распознавании перемежающейся порфирии отводится лабораторным методам:

  • Исследование мочи. В общем анализе мочи выявляется повышенная относительная плотность, розовый или красно-бурый цвет мочи. Часто такую окраску моча приобретает только при длительном нахождении на свету. Существует специальный скрининговый тест с реактивом Эрлиха: при добавлении реактива к моче она в течение 5 минут становится красной. Этот анализ считается тестом первой линии, его обязательно следует проводить всем пациентам, как только у них заподозрена порфирия. При положительном результате выполняется количественное определение содержания в моче порфиринов, ДАЛК и ПБГ — при перемежающейся порфирии они повышены.
  • Исследование крови. В биохимическом анализе часто обнаруживаются гипогликемия, снижение уровня натрия и осмолярности плазмы. В эритроцитах отмечается сниженная активность порфобилиногендезаминазы. При молекулярно-генетической диагностике выявляется мутация гена PBGD. Определение активности фермента и ДНК-диагностика в основном применяются при латентных и скрытых формах острой перемежающейся порфирии или при сомнительных результатах предыдущих анализов.

Дифференциальный диагноз следует проводить с другими видами острых порфирий, демиелинизирующими заболеваниями (рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре), отравлением свинцом, острыми абдоминальными хирургическими патологиями (аппендицит, кишечная непроходимость, холецистит, панкреатит, перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки), эпилепсией, психиатрическими болезнями. В дифференциальной диагностике принимают участие невролог, хирург, психиатр.

Лечение ОПП

Пациенты с манифестной и даже латентной формой подлежат лечению в гематологическом стационаре. При развитии выраженной неврологической симптоматики обязательна госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии. Важно устранить все факторы, провоцирующие обострение заболевания. В первую очередь это касается приема лекарственных средств.

Этиотропной терапии не существует. Основная роль отводится патогенетическому лечению. Для этого применяются препараты, блокирующие образование токсичных предшественников порфиринов и, тем самым, уменьшающие их патологическое действие. К ним относятся большие дозы глюкозы, гема аргинат, сандостатин, аденил-5-монофосфат. Для ускорения регенерации миелиновой оболочки в нервных волокнах назначаются витамины группы В, для профилактики тромбообразования – антикоагулянты. Также используются антигипертензивные, анальгетические, противорвотные, слабительные, седативные препараты.

Если атаки порфирии являются менструалозависимыми и возникают часто (2-3 раза в год), необходимо подавление овуляции. С этой целью применяют агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (Гозерелин). Беременность является неблагоприятным фактором и ассоциирована с молниеносным течением перемежающейся порфирии, высокой частотой летальных исходов. При развитии приступа в I и II триместре рекомендуется прерывание беременности, в III триместре проводится экстренное оперативное родоразрешение.

Прогноз и профилактика

Острая перемежающаяся порфирия — это тяжелое заболевание с неблагоприятным прогнозом и достаточно высоким уровнем летальности (15-20%). Самая частая причина смерти – паралич дыхательной мускулатуры вследствие полинейропатии. Очень важно своевременно диагностировать болезнь и начать специфическую терапию. Профилактика заключается в соблюдении высокоуглеводной диеты и избегании всех провоцирующих факторов, которые могут вызвать обострение – стрессов, инфекций, голодания, приема лекарственных средств и алкоголя. При наличии детей у пациентки с порфирией от новой беременности лучше отказаться. Всем родственникам больного порфирией для выявления скрытых или латентных форм заболевания необходимо проводить молекулярно-генетическую диагностику, определять уровень эритроцитарной порфобилиногендезаминазы и количество порфиринов в моче.

источник